中国药典2015年版中对纯化水要求的制药用水

  • 发布日期:2016-07-06
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制药用水对于制药业非常重要。随着科学检测技术的进步和人民群众对药品质量要求的提高,关于制药用水的制备及检测方法都在与时俱进。本文摘录了中国药典2015年版对制药用水的描述和水质测定方法,以方便相关客户查阅。

一、制药用水

——摘自2015《中国药典》四部,分类:通则,0261 制药用水,33页

水是药物生产中用量大、使用广的一种辅料,用于生产过程和药物制剂的制备。

本版药典中所收载的制药用水,因其使用的范围不同而分为饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。一般应根据各生产工序或使用目的与要求选用适宜的制药用水。药品生产企业应确保制药用水的质量符合预期用途的要求。

制药用水的原水通常为饮用水。

制药用水的制备从系统设计、材质选择、制备过程、贮存、分配和使用均应符合药品生产质量管理规范的要求。

制水系统应经过验证,并建立日常监控、检测和报告制度,有完善的原始记录备查。

制药用水系统应定期进行清洗与消毒,消毒可以采用热处理或化学处理等方法。采用的消毒方法以及化学处理后消毒剂的去除应经过验证。

饮用水 为天然水经净化处理所得的水,其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》。饮用水可作为药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水。除另有规定外,也可作为饮片的提取溶剂。

纯化水 为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水。不含任何附加剂,其质量应符合纯化水项下的规定。

纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水;可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用饮片的提取溶剂;口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂;非灭菌制剂用器具的精洗用水。也用作非灭菌制剂所用饮片的提取溶剂。纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。

纯化水有多种制备方法,应严格监测各生产环节,防止微生物污染。

注射用水 为纯化水经蒸馏所得的水,应符合细菌内毒素试验要求。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。其质量应符合注射用水项下的规定。

注射用水可作为配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的精洗。

为保证注射用水的质量,应减少原水中的细菌内毒素,监控蒸馏法制备注射用水的各生产环节,并防止微生物的污染。应定期清洗与消毒注射用水系统。注射用水的储存方式和静态储存期限应经过验证确保水质符合质量要求,例如可以在80℃以上保温或70℃以上保温循环或4℃以下的状态下存放。

灭菌注射用水 为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得。不含任何添加剂。主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。其质量应符合灭菌注射用水项下的规定。

灭菌注射用水灌装规格应与临床需要相适应,避免大规格、多次使用造成的污染。

二、制药用水的监测要求

制药用水的电导率测定法

——摘自2015《中国药典》四部,分类:通则,0681 制药用水电导率测定法,84页

本法是用于检查制药用水的电导率进而控制水中电解质总量的一种测定方法。

电导率是表征物体导电能力的物理量,其值为物体电阻率的倒数,单位是S/cm(Siemens)或μS/cm。

纯水中的水分子也会发生某种程度的电离而产生氢离子与氢氧根离子,所以纯水的导电能力尽管很弱,但也具有可测定的电导率。水的电导率与水的纯度密切相关,水的纯度越高,电导率越小,反之亦然。当空气中的二氧化碳等气体溶于水并与水相互作用后,便可形成相应的离子,从而使水的电导率增高。水中含有其他杂质离子时,也会使水的电导率增高。另外,水的电导率还与水的pH值与温度有关。

仪器和操作参数

测定水的电导率必须使用精密的并经校正的电导率仪,电导率仪的电导池包括两个平行电极,这两个电极通常由玻璃管保护,也可以使用其他形式的电导池。根据仪器设计功能和使用程度,应对电导率仪定期进行校正,电导池常数可使用电导标准溶液直接校正,或间接进行仪器比对,电导池常数必须在仪器规定数值的±2%范围内。进行仪器校正时,电导率仪的每个量程都需要进行单独校正。仪器最小分辨率应达到0.1μS/cm,仪器精度应达到±0.1μS/cm。

温度对样品的电导率测定值有较大影响,电导率仪可根据测定样品的温度自动补偿测定值并显示补偿后读数。水的电导率采用温度修正的计算方法所得数值误差较大,因此本法采用非温度补偿模式,温度测量的精确度应在±2℃以内。

测定法

1.纯化水

可使用在线或离线电导率仪,记录测定温度。在表1中,测定温度对应的电导率值即为限度值。如测定温度未在表1中列出:则应采用线性内插法计算得到限度值。如测定的电导率值不大于限度值,则判为符合规定;如测定的电导率值大于限度值,则判为不符合规定。

中国药典制药用水

内插法的计算公式为:

中国药典制药用水

     式中 κ为测定温度下的电导率限度值;
     κ1为表1中高于测定温度的最接近温度对应的电导率限度值;
     κ0为表1中低于测定温度的最接近温度对应的电导率限度值;
     T为测定温度;
     T1为表1中高于测定温度的最接近温度;
     T0为表1中低于测定温度的最接近温度。

2.注射用水

(1)可使用在线或离线电导率仪。在表2中,不大于测定温度的最接近温度值,对应的电导率值即为限度值。如测定的电导率值不大于限度值,则判为符合规定;如测定的电导率值大于限度值,则继续按(2)进行下一步测定。

中国药典制药用水

(2)取足够量的水样(不少于100ml),置适当容器中,搅拌,调节温度至25℃,剧烈搅拌,每隔5分钟测定电导率,当电导率值的变化小于0.1μS/cm时,记录电导率值。如测定的电导率不大于2.1μS/cm,则判为符合规定;如测定的电导率大于2.1μS/cm,继续按(3)进行下一步测定。

(3)应在上一步测定后5分钟内进行,调节温度至25℃,在同一水样中加入饱和氯化钾溶液(每100ml水样中加入0.3ml),测定pH值,精确至0.1pH单位(通则0631), 在表3中找到对应的电导率限度,并与(2)中测得的电导率值比较。如(2)中测得的电导率值不大于该限度值,则判为符合规定;如(2)中测得的电导率值超出该限度值或pH值不在5.0~7.0范围内,则判为不符合规定。

中国药典制药用水

3.灭菌注射用水

调节温度至25℃,使用离线电导率仪进行测定。标示装量为10ml或10ml以下时,电导率限度为25μS/cm;标示装量为10ml以上时,电导率限度为5μS/cm。测定的电导率值不大于限度值,则判为符合规定;如测定的电导率值大于限度值,则判为不符合规定。

制药用水中总有机碳测定法

——摘自2015《中国药典》四部,分类:通则,0682 制药用水中总有机碳测定法,85页

本法用于检查制药用水中有机碳总量,用以间接控制水中的有机物含量。总有机碳检查也被用于制水系统的流程控制,如监控净化和输水等单元操作的效能。

制药用水中的有机物质一般来自水源、供水系统(包括净化、贮存和输送系统)以及水系统中菌膜的生长。

通常采用蔗糖作为易氧化的有机物、1,4-对苯醌作为难氧化的有机物,按规定制备各自的标准溶液,在总有机碳测定仪上分别测定相应的响应值,以考察所采用技术的氧化能力和仪器的系统适用性。

对仪器的一般要求  有多种方法可用于测定总有机碳。对这些技术,只要符合下列条件均可用于水的总有机碳测定。

(1)总有机碳测定技术应能区分无机碳(溶于水中的二氧化碳和碳酸氢盐分解所产生的二氧化碳)与有机碳(有机物被氧化产生的二氧化碳),并能排除无机碳对有机碳测定的干扰。
(2)应满足系统适用性试验的要求。
(3)应具有足够的检测灵敏度(最低检出限为每升含碳等于或小于0.05mg/L)。

采用经校正过的仪器对水系统进行在线监测或离线实验室测定。在线监测可方便地对水的质量进行实时测定并对水系统进行实时流程控制;而离线测定则有可能带来许多问题,例如被采样、采样容器以及未受控的环境因素(如有机物的蒸气)等污染。由于水的生产是批量进行或连续操作的,所以在选择采用离线测定还是在线测定时,应由水生产的条件和具体情况决定。

总有机碳检查用水 应采用每升含总有机碳低于0.10mg,电导率低于1.0μS/cm(25℃)的高纯水。所用总有机碳检查用水与制备对照品溶液及系统适用性试验溶液用水应是同一容器所盛之水。

对照品溶液的制备 蔗糖对照品溶液  除另有规定外,取经105℃干燥至恒重的蔗糖对照品适量,精密称定,加总有机碳检查用水溶解并稀释制成每升中约含1.20mg的溶液(每升含碳0.50mg)。

1,4-对苯醌对照品溶液 除另有规定外,取1,4-对苯醌对照品适量,精密称定,加总有机碳检查用水溶解并稀释制成每升中含0.75mg的溶液(每升含碳0.50mg)。

供试溶液 离线测定 由于水样的采集及输送到测试装置的过程中,水样很可能遭到污染,而有机物的污染和二氧化碳的吸收都会影响测定结果的真实性。所以,测定的各个环节都应十分谨慎。采样时应使用密闭容器,采样后容器顶空应尽量小,并应及时测试。所使用的玻璃器皿必须严格清洗有机残留物,并用总有机碳检查用水做最后淋洗。

在线测定 将总有机碳在线检测装置与制水系统连接妥当。取水及测定系统都须进行充分的清洗。

系统适用性试验 取总有机碳检查用水、蔗糖对照品溶液和1,4-对苯醌对照品溶液分别进样,依次记录仪器总有机碳响应值。按下式计算,以百分数表示的响应效率应为85%~115%。

中国药典制药用水

     式中 rw为总有机碳检查用水的空白响应值; 
     rs为蔗糖对照品溶液的响应值;
     rss为1,4-对苯醌对照品溶液的响应值。

测定法

取供试制药用水适量,按仪器规定方法测定。记录仪器的响应值ru,除另有规定外,供试制药用水的响应值应不大于rs-rw(0.50mg/L)

此方法可同时用于预先经校正并通过系统适用性试验的在线或离线仪器操作。这种由在线或离线测定的水的质量与水样在水系统中的采集位置密切相关。应注意水样的采集位置必须能真实反映制药用水的质量。



中水回用

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